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“Troponina I, mucho más que una proteína muscular”. La contracción en músculos estriados se realiza mediante el deslizamiento de los filamentos finos de actina sobre los filamentos gruesos que contienen miosina. La regulación de este deslizamiento la realiza un complejo de cuatro proteínas: Tropomiosina, Troponina I, Troponina C y Troponina T. En el estado relajado, la Troponina I inhibe (de aquí su nombre) la interacción entre la actina y la porción globular de la miosina. Cuando el calcio aumenta en el entorno, la Troponina C lo captura cambiando su propia configuración. Este cambio mueve al complejo compelto y la Troponina I no puede ya inhibir, permitiendo que la actina y la miosina interactúen, la miosina hidrolice ATP y, por tanto, halla movimiento.

Hemos estudiado desde hace tiempo el gen de Drosophila que codifica la Troponina I, wings up A (wupA) [también llamado held up (hdp)], e identificado la familia de productos allí codificados y algunos de los mecanismos que controlan su expresión (Barbas et al., 1991, 1993; Prado et al., 1995; Kronnert et al., 1999; Ferrús, 2001; Naimi et al., 2001; Marin et al., 2004). Mientras que las moscas tienen un solo gen para la Troponina I, los mamíferos tienes tres, contracción lenta (TNNI1), contracción rápida (TNNI2) y cardiaca (TNNI3). EN los humanos, las mutaciones en TNNI2 y TNN3 causan la artrogriposis distal tipo 2B y la cardiopatía hipertrófica familiar, respectivamente. Las Troponinas parecen también hiperexpresadas en ciertos tipos de cánceres. Parece, por tanto, que la diversidad de funciones realizadas por los tres genes de mamíferos, están representadas en moscas por un solo gen, aunque capaz de generar diez isoformas diferentes de RNA. Resultaba intrigante, sin embargo que la smutaciones wupA en moscas resultan en dos tipos de fenotipos: a) colapso de los músculos de vuelo originando l aposición anormal de alas levantadas, y b) letales embrionarios. El primer tipo es fácilmente relacionable con el conocido papel de la Troponina I en los músculos, pero el segundo tipo de fenotipos no, porque la letalidad se observa cuando los primordios musculares no existen aún. Esta intrigante observación nos motivó a preguntar: ¿Cuál podría ser la función temprana de la Troponina I?

Un trabajo reciente de nuestro laboratorio muestra funciones insospechadas de la Troponina I y la Tropomiosina en la división celular para mantener la integridad de los cromosomas y, al mismo tiempo, para localizar en la superficie celular proteínas que confieren polaridad a la célula. Esta función nuclear requiere la sumoilación de la Troponina I para facilitar su translocación al núcleo. A la vista de estas nuevas funciones, la Troponina I y su asociada Tropomiosina es posible que estén en el origen de varios tipos de cáncer. Por ahora, proponemos que el complejo Troponina-Tropomiosina regula un motor bas

“¿Una esperanza para rejuvenecer el cerebro?” Envejecer significa el declive cognitivo. El alcance de este declive está determinado por la pérdida de los contactos especializados entre neuronas, las sinapsis. Las neuronas establecen cientos o miles de esos contactos y, aunque se pueden reemplazar en cuestión de horas, su número oscila dentro de unos límites durante la vida normal (Devaud and Ferrús 2004). Al nacer, los cerebros incrementan el número de sinapsis durante periodos de tiempo variable, desde una semana en las moscas hasta quince años en los humanos (Devaud 2003). En la senescencia, sin embargo, el número desciende de forma heterogénea dependiendo de la zona del cerebro o del tipo de sinapsis (p. ejm.: excitatoria o inhibitoria). Esta es la razón principal de por qué individuos diferentes envejecen de forma diferente.
Hemos investigado los mecanismos de señalización que una neurona usa para construir sinapsis, e identificado lo que parece ser una nueva vía sinaptogénica. Esta vía comparte elementos con, pero es diferente de, la vía del receptor de insulina. La señalización que controla el tamaño celular y la proliferación parece diferente de esta sinaptogénica porque pueden funcionar de forma independiente. Es decir, neuronas grandes no establecen necesariamente muchas sinapsis y vice-versa. Proteínas tales como PI3K, AKT y GSK3 juegan un papel importante en la regulación del número de sinapsis ya que sus niveles de actividad elevan o descienden ese número. El efecto es autónomo celular y las sinapsis resultantes son funcionales y capaces de modificar el comportamiento del individuo. Un hallazgo sorprendente es que se pueden inducir nuevas sinapsis a edades muy avanzadas en Drosophila, más de cincuenta días de vida adulta (Peña 2006). Si la vía de señalización estuviese conservada en humanos y se encontrase un método para activarla, quizás el envejecimiento sería muy diferente a como es hoy.
En el mismo contexto, la actividad sináptica es muy dependiente de los niveles transitorios de calcio. Una de las proteínas fijadoras de calcio fue descubierta en nuestro grupo y llamada Frequenin (FRQ) (Pongs et al. 1993). Desde entonces, se ha identificado su homóloga en vertebrados y llamado Neural Calcium Sensor 1 (NCS1). La proteína está muy bien conservada en todas las especies y, aunque estuvo claro desde el principio que tenía un papel en la sinapsis, el mecanismo ha sido un misterio a resolver (Bourret 1994). También ha sido un enigma la razón por la que Drosophila y Danio rerio mantienen el gen duplicado, frq1 y frq2, a pesar de la identidad de las dos proteínas que codifican (97%). El trabajo reciente, sin embargo ha revelado que FRQ contribuye a determinar el número de sinapsis independientemente de los mecanismos que causan las ramificaciones neurales. Es decir, la neurotigénesis y la sinaptogénesis son dos procesos moleculares diferentes (Romero-Pozuelo 2007). Actualmente buscamos los interlocutores de FRQ1 y 2 en el contexto de la sinaptogénesis.

“Oler cambia el cerebro”. Proust recordó su infancia cuando el olor de una magdalena recién hecha penetró en su nariz. Las memorias que un olor evocan reflejan los cambios estructurales que tuvieron lugar en el momento cuando los estímulos externos se asociaron con el estado funcional concreto del cerebro durante la primera impresión. Usamos el sistema olfativo de Drosophila para monitorizar las consecuencias funcionales de alterar el número de sinapsis y, al contrario, monitorizamos los cambios estructurales que causa la percepción olfativa en determinados centros cerebrales. Hasta ahora, hemos detectado que un incremento en el número de sinapsis que las neuronas sensoriales establecen con sus socios en los glomérulos olfativos, incluso si ese incremento ocurre solo en una antena, es suficiente como para aumentar los índices olfativos de varios olores, tanto atractivos como repelentes (Acebes 2001). Es decir, más sinapsis sensoriales causan respuestas comportamentales más fuertes. En la dirección opuesta, la habituación olfativa conduce a una reducción del número de sinapsis en glomérulos específicos. Estos efectos estructurales de la habituación son específicos de olor y de glomérulo (Devaud 2001). Finalmente, la percepción olfativa se modifica también por péptidos tales como la tachykinina, reflejando la abundancia de terminales peptidergicos que se observa en los glomérulos olfativos (Winther 2006). Los esfuerzos actuales en este proyecto se centran en disecar los efectos estructurales en las sinapsis excitatorias de las inhibitorias tras la percepción y la habituación olfativas.

ado en actina que cumple múltiples funciones en la célula. Sahota et al., 2009


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A. FERRUS
Laboratorio científico
(Instituto Cajal CSIC)

 

 

 

 

 

 

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